Dr. Falus András professzor előadása a Mindentudás Egyetemen 2011.02.04.-én, Forrás: www.mindentudas.hu

2003-ban ünnepeltünk: úgy tűnt, hogy áttörés történt az emberi gyógyászatban. Elkészült az emberi genomszekvencia, és azt hittük, hogy hamarosan kezdődhet a személyre szabott orvoslás. Valójában ennek feltételei most, egy évtizeddel később alakultak ki az új tudományos felfedezéseknek és a technológia fejlődésének köszönhetően. Megismertük a környezeti hatásokat tükröző epigenetikai folyamatok jelentőségét is. A genomikai és epigenetikai alapkutatási eredmények hihetetlenül gyorsan és várhatóan egyre intenzívebben kerülnek be az orvosi gyakorlatba. A legtöbben szeretnék, ha személyre szabott orvosi kezelést kapnának a jövőben, de azt már nem, hogy a biztosítók vagy a munkaadók is hozzájussanak genetikai információikhoz, így a jogi szabályozás jelentősége is felértékelődött.

I. Csalódások és remények

A genetika, az öröklés biológiája az elmúlt 60-70 év egyik legdinamikusabban fejlődő tudományága. Ennek a fejlődésnek legfőbb mozgatórugója az, hogy a genetika, ezen belül is az orvosi genetika az emberiség jólétének legalapvetőbb problémáival foglalkozik: a megbetegedések okaival, megelőzésével és gyógyításával. Az is rendkívül izgalmas kérdés, hogy ki miért marad egészséges, mitől él tovább, mint kortársai, miért vészeli át könnyebben a környezet esetenként kellemetlen hatásait. Az öröklésbiológia a laikus közönség figyelmének is a középpontjában áll, hiszen kit ne érdekelne, milyen tulajdonságokat vagy betegségre való hajlamot „kapott“ a szüleitől, nagyszüleitől, és mit fog „átadni“ utódainak másod- és harmadiziglen. És a genetika a sajtóban is slágertéma: töretlen népszerűségnek örvendenek például azok a hírek és cikkek, amelyek a civilizáltnak mondott világ „járványáról“, az elhízásról (és egyben a fogyókúrákról) vagy éppen az édesszájúságról szólnak.

Az elmúlt évtizedben a genetikában óriási technológiai forradalom ment végbe, ami miniatürizálást, automatizálást és az örökítőanyag, a DNS „nagyüzemi” analízisét hozta magával. Ennek köszönhetően, a genetika történetében először, közeli lehetőséggé vált az emberiséget legnagyobb mértékben érintő, gyakori és a ritka betegségek genetikai alapjainak vizsgálata.

De vajon valóban karnyújtásra van-e a betegségek okainak megismerése és gyógyításuk? Valóban meg tudjuk jósolni, ki tudjuk számítani előre az örökölt hajlamok hatását? Kiszámíthatóvá válhat a környezet (pl. táplálkozás, mozgás, fertőzés, stressz, fény) hatása mindennapi életünk minőségére vagy akár életünk hosszára? Lesz-e személyre szabott orvoslás a gyógyszerek kiválasztásában, adagolásban vagy a védőoltások megtervezésében?

„Sors vagy valószínűség?“ – kérdeztem a génekkel kapcsolatban 2003 júniusában, amikor előadást tartottam a Mindentudás Egyetemén. 8 évvel ezelőtt azt válaszoltam, hogy valószínűség, de be kell ismernem: akkor még jóval biztosabbnak látszott, hogy valami megoldódott, mert elkészült és publikussá vált az összes emberi örökítőanyag, a genom betűsorrendje (szekvenciája). Azt hittük, hogy hamarosan kezdődhet a személyre szabott orvoslás. Ma már tudjuk, hogy ez túlzó, idealista várakozás volt.

Nos, sajnos be kell látnunk, hogy tévedtünk. Nem abban tévedtünk, hogy az örökítőanyag egyéni és etnikai jellegzetességei alapvetően fontosak; nem abban, hogy ezek feltárása jelentős anyagi forrást igényel és érdemel, mert valóban közelebb visz a megelőzés és a gyógyítás sikeréhez. Abban a futurisztikus jóslatban tévedtünk, hogy az összefüggéseket hamarosan teljes mélységükben meg fogjuk érteni, és eredményesebben tudunk majd beleavatkozni a biológiai folyamatokba.

Mára egyrészt kiderült, hogy az öröklődés tulajdonságai sokkal összetettebbek, mint képzeltük, az örökölt jellegek mintázatának, hálózatainak tulajdonságai általában sokkal fontosabbak, mint az egyes elemeké külön-külön. Másrészt kiderült, hogy sokkal jobban hat a környezet az örökölt jellegek „megszólalására és elcsendesedésére”, mint azt gondoltuk. Például ha egy állapotos kismama dohányzik, ez a környezeti hatás nemcsak rá és a szíve alatt viselt gyermekére hat, de az embrió ivarsejtjeire is, tehát három generáció szenvedhet károsodást az anyuka káros szenvedélye következtében, ezt mutatja be az 1. számú ábra.

A genomszekvencia legfontosabb kezdeti ígérete az volt, hogy hozzásegít a betegséget okozó gének és fehérjék, más szóval terápiás célpontok azonosításához, megnyitván ezzel az utat új gyógyszerek és gyógymódok kifejlesztéséhez. Az elmúlt évtized tapasztalata azt mutatja, hogy ez a cél csak részben teljesült. Bár a betegségeket okozó gének azonosításának folyamatát kétségkívül forradalmasította, a genomszekvencia nem váltotta be a gyógyításban játszott transzformáló szerepéhez fűzött kezdeti reményeket. Ennek legfontosabb oka az, hogy a genomszekvencia döntően strukturális információval szolgál (pl. gének száma, szerkezete, nagysága, sorrendje, kromoszomális elhelyezkedése), de viszonylag kevés betekintést nyújt a gének működését és termékeik egymáshoz való kapcsolásának mintázatát illetően (pl. milyen molekuláris folyamatban vesznek részt, mely sejtekben, szövetekben milyen időzítéssel működnek).

Ezért a jelenlegi kutatások egyik legfontosabb célkitűzése az összes gén funkciójának szisztematikus, egyidejű informatikával értékelt vizsgálata, kiegészítve azoknak a környezeti hatásoknak a tanulmányozásával, melyek a DNS-betűsorrendet nem érintik (epigenetika). Erre a szintetikus, áttekintést adó megközelítésre szolgál a rendszerbiológia vagy rendszerszemléletű biológia (systems biology) elnevezés, amely egy teljesen új világot nyitott meg, vadonatúj paradigmát jelent a kutatók, orvosok, biotechnológusok, matematikusok számára.

Az örökítőanyag összességét genomnak, az RNS-ekét transzkriptomnak, a fehérjékét proteomnak a kis molekulasúlyú anyagok (aminsoavak, nukleotidok, metabolikus termékek stb.) összességét metabolomnak nevezi a jelenkori biológiai szleng. Így az ezekkel foglalkozó tudományok genomika, proteomika, metabolomika stb. névre hallgatnak. Az omikák korszaka kezdődött el tehát: nemcsak a nomenklatúra közös, de közössé kezd válni az a szemlélet is, hogy teljes komplexitásában kell vizsgálni az élő anyagot.

II. Genetika és genomika – egy kis emlékeztető

A genetika legfontosabb felfedezéseinek (a DNS mint örökítőanyag azonosítása, az öröklődés törvényeinek felismerése, a DNS szerkezetének leírása) sorába illik a teljes human örökítőanyag (genom) szekvenciájának megállapítása. 2000 és 2003 között leírták a genomot alkotó mintegy 3,2 milliárd építőelem (nukleotidbázisok: A, C, G és T) lineáris kapcsolódási sorrendjét. A szekvencia sikeres leírása vitathatatlan mérföldkő a genetikában, de vajon milyen hatással volt a genetika fejlődésére az elmúlt évtizedben? Elmondhatjuk, hogy a genomszekvencia a genetika olyan alapdokumentumává vált, ami nélkül a genetikai tudományok további fejlődése csaknem elképzelhetetlen. Olyan ez, mint egy könyv szövege, betű- és szóhalmaza, ami szükséges (de nem elégséges) feltétel a „szöveg“ megértéséhez. Önmagában ezzel az „írásjeltömeggel“ még nem tudunk mit kezdeni, a nyelv, a nyelvtan ismerete nékül csak értelmetlen ákom-bákomnak látjuk.

A szekvenálás legközvetlenebb eredménye az összes fehérjét kódoló mintegy 24-27 ezer gén azonosítása. Az emberi gének viszonylag csekély száma (mely hasonló a fonalféregben vagy kukoricában találtakhoz!) rávilágított arra, hogy a biológiai komplexitást nemcsak a génkészlet nagysága, hanem magukban a génekben rejlő egyedi sokféleség (diverzitás) és a kapcsolatláncok variabilitása határozza meg. Ezalatt elsősorban a gének működését szabályozó mechanizmusok összetettségét kell érteni, és azt, hogy egy gén számos különböző fehérjeláncot kódolhat. A gének katalogizálásán túlmenően a genomszekvencia megadta a gének pontos helyét és sorrendjét is a kromoszómákon. Ez az egyszerű információ óriási jelentőségű a genetikában, mert lehetővé teszi azt, hogy egy kromoszómaszakaszhoz kapcsolt („térképezett“) tulajdonsághoz vagy betegséghez géneket rendelhessünk hozzá. (Például az elhízás genetikai analízise kimutatta, hogy a 16. kromoszóma bizonyos regiója szerepet jatszik a testsúly meghatározásában. A genomszekvencia ismeretében azonnal megállapítható volt, hogy az érintett kromoszómaszakaszon az FTO (fat obesity) gén helyezkedik el. Így az FTO gén, amelynek a szerepe azelőtt ismeretlen volt, rövid úton az elhízáskutatás középpontjába került.) A genomszekvenciát megelőző korszakban egy hasonló betegség–gén hozzárendelés megállapítása többéves kutatómunkát igényelt.

III. Az RNS-szintű szabályozás, a mikroRNS-ek hálózatos szabályozó működés

Végleg megdőlni látszik az a dogma, amely szerint a genetikai információ megőrzése csak a fehérjét kódoló DNS-ek továbbörökítésére szorítkozik, hiszen az evolúció során fokozatosan nőtt a fehérjét nem kódoló genomiális szegmens aránya, embernél elérte a 98,7%-t.

A genom nagy részét képező, fehérjét nem kódoló DNS-szekvenciákról sokáig azt feltételezték, hogy nincs funkcionális jelentőségük, mintegy felesleges hulladékként maradtak fenn az evolúció folyamán (junk DNA). Evolúciós értelemben azonban elégtelen volt a magyarázat arra, hogy a genom több mint 98%-a miért is lenne felesleges, és miért kerülne tovább a sejtosztódások során a következő sejtgenerációkba.

Régóta ismert emellett, hogy a fehérjéket kódoló géneken kívül eső DNS-szekvenciák az egyes geográfiai csoportok és etnikumok között jelentős különbségeket mutatnak. Valószínűtlennek tűnt tehát az a feltételezés, hogy a természetes szelekció izoláltan csak a fehérjét kódoló géneket érintette, szigetekként az őket körülvevő genomikus óceánban. A csimpánz- és az emberi genom pár évvel ezelőtti leolvasása után azok összevetésénél is kiderült, hogy míg csak pár tizedszázalékos eltérés van a bázissorrendet tekintve a fehérjéket kódoló génekben, addig harminc-negyvenszer akkora a különbség a nemkódoló régióban. Külön neurogenetikai érdekesség, és akár filozófiai következtetésekre sarkallhat az a tény, hogy az eltérések jelentős része éppen a magatartást szabályozó gének környékére (tehát nem a génekre, hanem a „nemkódoló” környékükre) esik.

Az utóbbi 1-2 évben számos kutató figyelme a genom ezen eddig elhanyagolt, méretben domináns szakaszáról átíródó, de fehérjéket nem kódoló RNS-ek funkciójának megismerése felé fordult.

Az RNS-típusok hagyományos felosztása szerint megkülönböztetünk transzfer RNS-eket, amelyek a transzlációban, az aminosavak szállításában töltenek be kulcsszerepet, a már említett mRNS-ket, amelyek a genetikai információt közvetítik a génektől a riboszómáig, a riboszomális RNS-eket, melyek a riboszómák funkcionális egységei, valamint a kis nukleáris RNS-eket (snRNS), amelyek a mRNS „érési” folyamatában vesznek részt. Az utóbbi évek felismerései alapján az RNS-világ családjait tovább bővíthetjük a népes mikroRNS-ek (miRNS) és a short inhibitory RNS-ek (siRNS) csoportjával.

A mikroRNS-ek feladata a génexpresszió finomhangolása, ezt mutatja be a 1. számú animáció. Érdekes, hogy a növényektől a gerincteleneken át az emlősökig a megismert, miRNS-ek által szabályozott folyamatok olyan alapvető, életfontosságú funkciók érzékeny beállításában vesznek részt, mint az osztódás, a sejthalál vagy a differenciálódás. Számos miRNS jelentőségét bizonyították daganatokban is, a tumornövekedést serkentő onkogének és a növekedést gátló tumorszupresszor gének szinte mindegyike miRNS-kontroll alatt áll.

Kiderült tehát, hogy a régóta ismert transzkripciós faktor – DNS kapcsolódás mellett a génműködés szabályozásában a mRNS–mikroRNS kölcsönhatás is szerepel, amely szelektíven gátolja a mRNS-ek fehérjékké való fordítódását (transzláció).

Ma bioinformatikai becslések alapján azt tartjuk, hogy a humán gének igen nagy hányada, mintegy 40-50%-a mozaikszerűen, egyidejűleg több miRNS összehangolt szabályozása alatt áll, ugyanakkor a miRNS-ek nagy része bizonyítottan egyidejűleg igen sok mRNS-hez is kötődik. Hallatlanul érdekes az a több esetben is igazolt megfigyelés, miszerint a biológiailag egyazon folyamat elemeit kódoló különböző géneket ugyanazon vagy egymást jelentős mértékben átfedő mikroRNS-készletek szabályozzák. A mikroRNS-szabályozás komplexitását sejteti az a tény is, hogy míg a filogenezis során a gének száma csak kismértékben, addig a miRNS-ek száma több nagyságrenddel emelkedik. A mikroRNS-mRNS kapcsolódás a nukleotidpárosodás homológiáján alapul. Ezért egy adott biológiai jelenséghez kapcsolódó mikroRNS-ek megismerésével, számítógépes adatbázisok révén is mRNS „célpontot” kereshetünk ezekhez, ami akár logikai úton (in silico) is adhat támpontokat az adott jelenség biokémiai hátterére vonatkozóan.

IV. A humán genetikai variáció vizsgálata

Az egyedek közötti különbségeket (pl. testmagasság, testsúly, koleszterinszint a vérben, Alzheimer-kórra való hajlam) környezeti és genetikai különbségek összessége okozza. Genetikai különbségen azt kell értenünk, hogy bár két emberben a genom szekvenciája 99%-ban azonos, a maradék 1% eltérést mutat. A különbségeket a DNS-lánc bizonyos pontjain az építőelemek (A, C, G és T) különbségei okozzák. Ezeket a különbségeket SNP-nek (sznip, single nucleotide polymorphism) nevezzük, és becslések szerint összesen kb. 10-15 millió talalható a mai emberi populációban. A másik, emberek közti egyedi eltéréseket mutató DNS-szintű jellegzetesség az egyes szakaszok ismétlődésének száma (copy number variation, CNV). Ezen különbségek megismerése igen nagy jelentőséggel bír, hiszen ezek határozzák meg az emberek közötti biológiai különbségeket (legalabbis azok genetikai részét). Nagyon fontos, hogy bizonyos betegségek (pl. rák) esetén ezek a genetikailag polimorf jellegzetességek (SNP, CNV) nem a szülőktől öröklődtek („csíravonal-mutáció“), hanem a beteg szövetben, a betegség során alakulnak ki („szomatikus mutáció“).

Az elmúlt évtized eredménye, hogy az SNP-k döntő többségét és egyre több CNV-t is katalogizáltak, és kromoszómális helyzetüket is meghatározták. A genomszekvencia azt is lehetőve tette, hogy pozíciójuk alapján a SNP-eket génekhez rendeljék hozzá. Ez felveti annak az elvi lehetőségét, hogy egy betegségben szenvedő és egy attól mentes egyén DNS-ének analízise alapján megtaláljuk azt a gént vagy géneket, amelynek SNP- vagy/és CNV-különbségei a betegséget okozzák. Ez a cél azonban jelenleg két ok miatt nem megvalósítható. Az első az a gyakorlati korlátozás, hogy a mai technológia mintegy 1-2 millió SNP – vagyis az összes SNP csupán ~10%-ának – hatékony meghatározását teszi lehetővé. A másik egy elvi probléma, nevezetesen, hogy a bármely két genom összehasonlításakor talált több milliónyi SNP és CNV döntő többsége semmilyen problémát nem okoz, más szóval az alternatív variánsok a SNP-ek nagy részénél funkcionális szempontból egyenértékűek. Ezért a genetika alapproblémája azon viszonylag csekély számú genetikai polimorfizmus megtalálása az összes variáció tengerében, amelyeknek egyik variánsa betegséget okoz. Annak ellenére, hogy a betegségeket okozó variánsok meghatározása az orvosi genetika alapvető célkitűzése, ez a betegségek többségében mindmáig nem megoldott feladat. Az utóbbi évek legsikeresebben alkalmazott analitikai technikája az úgynevezett asszociációs analízis, amely forradalmasította a betegségek genetikai vizsgálatát.

V. Betegségek asszociációs analízise

Az asszociációs analízis alapkérdése az, hogy a genom több milliónyi SNP-je közül melyek azok, amelyek asszociációt mutatnak a betegséggekkel. Asszociáció alatt azt értjük, amikor egy SNP egyik variánsa nagyobb gyakorisággal fordul elő betegekben, mint egészségesekben. A teljes genomszűrések az egész örökítőanyagra vonatkozó asszociációs analízist jelentenek (genome-wide association study, GWAS). Rendkívül lényeges az, hogy elegendő számú, a különböző etnikumokból (kaukazoid, orientál, negroid stb.) származó egyedi genom többszörös vizsgálatára kerüljön sor, hogy kiszűrődjenek a funkcionálisan jelentéktelen egyedi eltérések. Ezért van akkora értékük az ún. biobankoknak (szövet-, DNS-, RNS-, fehérjegyűjtemények), ahol a törvények által szabályozott személyiségi jogokat figyelembe véve sokféle etnikum beteg és egészséges tagjainak nagyszámú mintáját őrzik. Nagy jelentőségű e tekintetben a most befejezett ún. „1000 genom“ projekt. 2011-ben 10 000 hasonló analízist terveznek, amikor is 2500 egyedi emberi genom négyszeres ismétléssel való szekvenálására kerül majd sor. Minderre a szekvenálás költségeinek radikális csökkenése is lehetőséget ad.

Az ilyen SNP-ek azonosításához az egyes emberi etnikumokban az első lépésben össze kell állítanunk egy betegekből és egy egészségesekből álló csoportot. Ezután meg kell határoznunk a két csoport minden tagjában, hogy a genomban előforduló SNP-ek mely variánsait hordozzák. Ezen adatok birtokában összehasonlítható a variánsok előfordulási gyakorisága a két csoportban. Azok a variánsok, amelyek hasonló mértékben fordulnak elő a két populációban, valószínűleg nem játszanak szerepet a betegség kialakulásában. Ezzel szemben azok az SNP-ek, amelyeknek variánsai különböző gyakoriságúak a két csoportban, asszociációt mutatnak a betegséggel. A genomszekvencia ismeretében az is megállapítható, hogy az asszociált SNP-ek mely génekben vagy mely gének közelében helyezkednek el. Ilyen módon a GWAS asszociációs analízis felfedi azoknak a géneknek az azonosságát, amelyeknek szerepük van a betegség kifejlődésében. Az utóbbi évek eredménye számos olyan gén felfedezése, melyeknek variánsai szerepet játszanak a cukorbetegség, asztma, magas vérnyomás, magas koleszterinszint, agydaganat, szívinfarktus és sok más betegség kialakulásában. A jövő ígérete az, hogy ezen gének működésének gyógyszeres befolyásolása elvezethet e betegségek megelőzéséhez és gyógyításához.

VI. Az epigenetika, az örökítőanyag „szoftvere“

A genetika hagyományos szemlélete szerint az örökítőanyag, a DNS-lánc bizonyos szakaszairól, a génekről mintegy tervrajzszerűen egy-egy fehérje képződik. Egyre több ismeretünk van az eddig talán mesterségesen vagy didaktikailag külön kezelt, bár a tudomány által korábban is figyelembe vett, nem a DNS-betűsorrendet érintő tényezők szerepéről. Ezek közé soroljuk az egyedfejlődést irányító faktorokat, továbbá a külső és belső környezet tényezőit, mint amilyen a stressz, a táplálkozás, a sport, a fény, a dohányzás, az alvásmennyiség, vagyis az életmód és a pszichoszociális környezet. Ezek mind módosíthatják a gének működését, ezért a kutatók epigenetikai tényezőknek nevezik őket. Más szóval az elődöktől kapott genetikai anyag jelentős részben epigenetikai (környezeti) programok („szoftverek”) alapján működik.

A hisztonfehérjék a kromatin szerkezeti elemei, a DNS-lánc ezek köré tekeredik fel, mintázatuk, módosulásaik (a „hisztonkód”) úgy befolyásolják a DNS működését, hogy az erősen spiralizált szakaszokról nem tudnak az általuk leírt fehérjék szintetizálódni.

A génműködést szabályozza például a hiszton-acetiláció, a mikroRNSek, a cinkujjak elrendeződése – amely egyes szabályozó fehérjék kötődését teszi lehetővé a DNS-en –, a kromatin-átrendeződés vagy a DNS-metiláció.

Ez utóbbi során az örökítőanyag citozin-guanin párjaihoz egyedi mintázatot követve kapcsolódnak a metilcsoportok. A metilcsoportok többnyire az S-adenozil-metionin molekulából származnak amely a táplálékkal felvett kéntartalmú metionin-aminosav átalakításával keletkezik. Amikor a metilcsoportot például DNS-nek adja át az S-adenozil-metionin, a redukcióval S-adenozil-homociszteinné alakul, amelyből homocisztein-aminosav keletkezhet. Ez további kémiai lépések során, metilcsoport felvételével újra metioninná transzformálódhat, de a folyamathoz folsavra és B12 vitaminra is szükség van. Az anyagcserének ezt a részét aktivált metilciklusnak nevezik, amelyben tehát a táplálékkal felvett molekulákból metilcsoportok szabadulhatnak fel, majd a DNS-hez kötődve befolyásolják a génexpressziót.

A táplálkozás feltételezhető epigenetikai vonatkozásaira utal például az egerek szőrzetszínének öröklődésmenete, melyet például genisztein, a szója egyik alkotórészének adásával lehet befolyásolni. Ez a DNS-molekula egyes szakaszain hipermetilációt okoz, ami a fenotípusban mozaikos, foltos szőrzetet eredményez, de hatására az allergiás légúti betegségek gyakorisága is nő. A számos humán vonatkozású vizsgálat egyik eredménye, hogy alkoholfüggő emberekben a DNS HERP (homocisztein indukálta endoplazmatikus retikulumfehérje) promóter régiójának hipermetilációját találták. Így a régió mRNS-expressziója csökken, vagyis kevesebb homocisztein-bontó fehérje képződik. Ha a vérben ily módon megnő ennek az aminosavnak a szintje, az további bonyolult kémiai folyamatokon keresztül megnöveli a tumorképződés és az érelmeszesedés kockázatát. A vörösborban található polifenolos szerkezetű reszveratrolmolekula egy hiszton-dezacetiláz stimulálásával növeli a mitokondriumok számát. Ezekben a sejtalkotókban a táplálékkal felvett cukor és a zsírraktárakból felszabaduló zsír kémiai energiává alakul, amelyet az életfolyamatokhoz tud felhasználni szervezetünk. A fokhagyma vizsgálatakor is találtak epigenetikus hatást a kutatók, kiderült, hogy az allil-merkaptán molekula gátolja a hiszton-dezacetilázt, és fokozza az Sp3 transzkripciós faktornak a P21WAF1 gén promoteréhez való kötődését. Ez a laboratóriumban a rákos sejtek apoptózisához vezetett.

Nagyon izgalmas epigenetikai tényező a mozgás, a sport. Kiderült például, hogy az izomrostokban található miozinmolekulát létrehozó gén környezetében a fizikai terhelés az oxigénhiányon keresztül olyan stresszhatást jelent, melynek következtében megváltozik a hisztonokhoz kötött acetilcsoportok mennyisége, tehát a táplálkozáshoz hasonlóan a mozgás is hat a hisztonkód átrendeződésére. Ezen kívül a rendszeres testmozgás gyulladásgátló hatású, mivel a vázizomzatban is termelődik interleukin-6, amely fokozza a cukor- és zsírlebontást.

Ami a pszichoszociális környezet epigenetikus hatásait illeti, vizsgálták például az anyai gondoskodás és a génműködés összefüggéseit. Egerekben, ha az anya nem gondoskodott megfelelően a kölykökről, a kölykökben a glukokortikoid-receptor szintéziséért felelős génszakasz erősebben metilálódott, kevesebb receptor keletkezett, így kevesebb mellékvesekéreg-hormon tudott megkötődni, és alacsonyabb stressztűrő képesség alakult ki. A mellékvesekéregben termelődő glukokortikoidok immunszuppresszív hatásuk mellett a szénhidrát-anyagcserére is hatnak, serkentik a cukorképzést az izomműködés során keletkező tejsavból vagy egyes aminosavakból, és az izomban gátolják a cukor lebontását. Embereken végzett megfigyelésekből kevés adat áll rendelkezésre, de már végeztek vizsgálatot például olyan anyákon, akik krónikusan beteg gyereket gondoztak. Bennük aktívabban ment végbe a DNS-végeken elhelyezkedő telomer-régiók rövidülése, amely a megfigyelések szerint az öregedési folyamatokért felelős. Ettől a szakasztól függ ugyanis a DNS-lánc stabilitása, a telomer nélküli kromoszómák hajlamosabbak a fúzióra, ami rendellenes működéshez vezet. Másik funkciójuk, hogy a sejtosztódáskor bekövetkező DNS-másolás során fenntartják a lánc normális hosszát. A régió jellegzetes, guaninban gazdag szakaszát egy telomeráz nevű reverz transzkriptáz enzim szintetizálja, amely a megfigyelt anyákban alacsonyabb aktivitást mutatott a kontrollcsoporthoz képest.

A tradicionális genetikai szemlélet számára eretnek állítás kezd bebizonyosodni: egyes epigenetikai változások több generáción keresztül hatnak. Állatkísérletek tanúsága szerint az egyes rovarölő szerek alkotójaként szereplő vinklozolin négy nemzedéken át károsította a hereszövetet és gátolta a hímivarsejt-termelést. Figyelemre méltó az a már említett megállapítás is, hogy a dohányzó kismama három generációra okozhat károsodást. Kiderült, hogy a dohányzó anyák gyermekeinél a nemdohányzókhoz képest másfélszeres gyakorisággal fordul elő az asztma, de ha a nagymama is nikotinfüggő, az már több mint kétszeresére növeli az unokákban megjelenő légúti betegségek kockázatát.

Mindez egyértelműen jelzi az életmód jelentőségét a genetikai háttér következményeinek megvalósulásában. Ez pedig azt jelenti, hogy az egészségre nevelés kardinális feladat az egész társadalom életminőségét illetően.

VII. Káosz vagy kiút?

Kapkodjuk a fejünket, laikus és szakember egyaránt. Gének, génvariánsok (SNP, CNV), mikroRNS-ek sokasága. Bonyolult betegségek, egymásra épülő, keresztbe regulálódó mechanizmusok. Jelentős eltérések az emberiség etnikai sokféleségének tükrében. Nagyszámú időben változó környezeti hatás. Végtelen adatóceán. Átlátható-e mindez? Nem reménytelen-e eligazodni benne? Lehet-e rendszert találni benne?

Azoknak a tudományos eredményeknek az összessége, melyeket ismertettem, kétségkívül tökéletesen átírta a szimpla „mutasd meg a géntérképed, és megmondom, ki vagy” felfogást. Genetikai dogmatizmusunk (geneticizmusunk) átalakult; ma már tudjuk, hogy ez egy igen komplex rendszer: gének és környezet, genom és epigenom, informatika, rendszerbiológia hálózatos rendszere.

Ennek a területnek a kulcsszava a hálózat. Mai tudásunk, szemléletünk, kutatási stratégiánk középpontjában a biológiai hálózatok, hálózati modellek állnak. A hálózatok csomópontokból és az őket összekötő élekből állnak. Előbbiek a résztvevőket, utóbbiak a köztük lévő kölcsönhatásokat jelentik. A hálózatokon belül alhálózatok rajzolódnak ki, és ezek egyedi vizsgálata – a ma egyre inkább nélkülözhetetlen bioinformatikai eljárásokkal – reményeink szerint kiutat jelent az adatok fullasztó özönéből.

Példaként nézzzünk meg egy hálózatot, a sajnos igen sok embert érintő vastagbélrák esetét. Itt, az ábrán az eddigi eredmények felhasználásával (csupán) kétféle génhálózatot tüntettünk fel: 1. A genom stabilitását biztosító javító (repair) enzimeket kódoló gének és 2. az egészséges sejtekben jól működő sejthalál- (apoptózis) gének hálózatát látjuk. Az ábra az örökölt és a kórfolyamat során, az egyedi élet alatt szerzett mutációkat szemlélti. Előbbiek inkább a repair géneket, utóbbiak pedig elsősorban a sejthalálgéneket jellemzik. Ebben az ábrázolásban tehát a genetikai változatok feltüntetése mellett a kapcsolatok, talán az ok-okozati kapcsolatok is láthatóvá válnak. Ez a genetikai „tudásábrázolás” a gyógyítás során új, valóban lényegi terápiás célpontok kijelölését teszi lehetővé.

VIII. A jövő: személyre szabott orvoslás

A genom variációi elvileg két különböző módon okozhatnak gyakori betegségeket egy populációban. Lehetséges, hogy egy betegség genetikai szempontból homogén, vagyis a betegségért ugyanaz a viszonylag kis számú, de gyakori variáns felelős a populáció legtöbb egyedében. Ez a lehetőség „gyakori betegség – gyakori variáns“ hipotézis néven ismert. Ezzel szemben elképzelhető az is, hogy egy betegség genetikailag heterogén, vagyis ugyanannak a betegségnek a hátterében nagyszámú, egyenként ritka és egyénenként különböző („privát“) variáns áll („gyakori betegség – ritka variáns“ hipotézis). Külön jelentőséggel bír az ún. „ritka betegségek“ ritka variánsainak vizsgálata is. A betegségek genetikai strukturájának felderítése óriási jelentőségű az orvoslás szempontjából, hiszen az előbbi esetben (homogenitás) ugyanaz a gyógymód mindenkin segít, míg az utóbbiban (heterogenitás) várhatóan minden betegnél más beavatkozás lesz a leghatékonyabb.

A kérdés fontosságának ismeretében talán meglepő, de a leggyakoribb betegségek genetikai szerkezete a mai napig nem teljesen tisztázott. Ez elsősorban azzal magyarázható, hogy egészen az elmúlt évekig nem álltak rendelkezésre azok a módszerek, amelyek ezen betegségek genetikai vizsgálatához szükségesek. Az utóbbi néhány évben azonban jelentős előrehaladás történt ezen a téren, köszönhetően a humán genomszekvenciának, az egyedi genomok közötti különbségek (SNP-ek, mikroRNS-hálózatok stb.) katalogizálásának, és annak a technológiai fejlődésnek, amely lehetőve tette SNP-ek millióinak és a regulációs génhálózatok, illetve egyes közös funkcióhoz tartozó génláncolatok (gene set) hatékony és olcsó analízisét. A legújabb eredmények azt sugallják, hogy a gyakori betegségek többsége genetikai szempontból inkább heterogén, mint homogén, más szóval egyazon betegség hátterében a populáció egyedeiben sok különböző gén sok különböző variánsa áll. Ez a felismerés előrevetíti a személyre szabott orvoslás korszakát, amelyben az orvosi beavatkozás a beteg genetikai hátterének ismeretében történik. Ide tartozik például a gyorsan fejlődő farmakogenomika. A farmakogenomika feladatai közé tartozik például a gyógyszerek mellékhatásának előrevetítése, illetve az adott gyógyszerkombináció (pl. citosztatikum) minőségének, adagolásának és időzítésének megtervezése a várható hatások és mellékhatások alapján. (2. számú animáció)

A távlati célok megvalósulásáig azonban még több kritikus problémát meg kell oldani. Először is még sokkal több ember genomszekvenciájának ismeretére lesz szükség, ami lehetőve teszi a genomban előforduló összes személyes variáció katalogizálását. A szekvenálási technológia jelenlegi fejlődési ütemének fényében valószínű, hogy ez a cél 5-10 éven belül meg fog valósulni.

Másodszor, meg kell tudnunk mondani minden egyes variánsról, hogy hozzájárul-e a betegséghez, vagy például egy adott gyógyszer lebontásának kinetikájához, és ha igen, milyen mértékben. Ennek megállapítása igen nehéz feladatnak igérkezik, tekintve, hogy a betegségeket okozó variánsok száma valószínűleg nagy és a legtöbb emberben különböző. Mindazonáltal ennek a genetikai információnak a birtokában megbecsülhető lesz majd a betegségek kialakulásának genetikai kockázata még azok bekövetkezte előtt, ami lehetőséget nyújthat a megelőzésre. Például az elhízásra hajlamosító genetikai variánsokat hordozó gyerekekben korai életmódváltoztatással a későbbi megbetegedés elkerülhető lehet.

Arról sem feledkezhetünk el, hogy a genetikai adat személyi adat is egyben, ráadásul olyan, amely egy életen át jellemzi hordozóját és öröklődik is. Ezért a genetikai adat védelme a személyiségi jogok elidegeníthetetlen része. Ezt a civilizált világban, így nálunk is törvény írja elő. Ennek megfelelően a genetikai információt hordozó biológiai minták kódolását, tárolását és felhasználását szigorú szabályok irányítják.

Végül a genetikai információra alapuló orvoslás talán legnagyobb kihívása a variánsokat hordozó gének működését specifikusan befolyásoló gyógyszerek kifejlesztése lesz.

A teljes cikk elolvasható: http://mindentudas.hu/elodasok-cikkek/item/2519-génjeinkben-az-egészség?-–-öröklődés-és-életmód-a-21-században.html